患癌癥，總希望抗癌藥能治愈疾病。高效化療藥，針對(duì)特定腫瘤，具有高效殺死腫瘤細(xì)胞的作用，但是不幸的是，腫瘤很快對(duì)藥物產(chǎn)生抗藥性，使抗癌療效下降或無(wú)效，這是很悲催的事情。臨床上經(jīng)?？吹?，只有少數(shù)胰腺癌、結(jié)直腸癌或膀胱癌病人，對(duì)抗癌藥物產(chǎn)生治療效果，而大部分癌癥病人因抗藥性而預(yù)后很差。

另外，還有一種臨床現(xiàn)象，細(xì)菌感染會(huì)導(dǎo)致疾病，而且會(huì)影響人體對(duì)治療的反應(yīng)。

今天胡蝶主任，告訴大家特大好消息，是關(guān)乎成千上萬(wàn)的癌癥病人化療的問題。《科學(xué)》新發(fā)現(xiàn)，以色列科學(xué)家和麻省理工大學(xué)科學(xué)家合作，發(fā)現(xiàn)癌癥產(chǎn)生抗藥性的原因，大家可以在《科學(xué)》雜志9月15日的期刊上找到詳細(xì)的內(nèi)容。

Straussman博士在研究中發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌生長(zhǎng)在腫瘤組織中，出人意料之外的是，細(xì)菌居然生長(zhǎng)在腫瘤細(xì)胞內(nèi)。這個(gè)發(fā)現(xiàn)實(shí)在是太新了，以至于他們采用了不同的方法，證明腫瘤細(xì)胞內(nèi)的確生長(zhǎng)著細(xì)菌，于是，他們決定深入研究細(xì)菌在化療中的作用。

細(xì)菌（綠色）在人類胰腺癌細(xì)胞（AsPC -1 細(xì)胞）內(nèi)，細(xì)胞核染成藍(lán)色，細(xì)胞質(zhì)染成橘紅色。 圖片來(lái)自以色列魏茨曼科學(xué)研究學(xué)院

研究人員從胰腺癌病人腫塊標(biāo)本中分離出細(xì)菌，然后測(cè)試這些細(xì)菌是否能使胰腺癌細(xì)胞對(duì)化療藥物--吉西他濱的敏感性產(chǎn)生影響。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，化療藥物對(duì)細(xì)菌沒有任何影響，但是部分細(xì)菌讓腫瘤細(xì)胞對(duì)抗癌藥物失去了敏感性，這些細(xì)菌把化療藥物代謝分解了，使藥物失去了活性。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌體內(nèi)存在著一種基因，專門指導(dǎo)合成一種分解化療藥物的胞苷脫氨酶，名叫CDD。CDD存在兩種形式，長(zhǎng)型和短型。只有帶長(zhǎng)型CDD的細(xì)菌能夠使吉西他濱失效。

研究小組檢查了113份人體胰腺癌腫瘤組織標(biāo)本，其中86個(gè)標(biāo)本里，發(fā)現(xiàn)能夠合成長(zhǎng)型CDD的細(xì)菌，他們包含大腸桿菌，沙門氏菌等，而且他們的確生長(zhǎng)在胰腺癌細(xì)胞內(nèi)。他們采用多種方法，通過染色顯影的方法，把生長(zhǎng)在胰腺癌細(xì)胞內(nèi)的細(xì)菌露出了廬山真面目，大家可以從插圖中，一目了然。

長(zhǎng)期以來(lái)，一直以為，腫瘤組織標(biāo)本中的細(xì)菌，是污染細(xì)菌，因此從來(lái)沒有考慮過這些細(xì)菌是一個(gè)大壞蛋，幫助腫瘤細(xì)胞逃避抗腫瘤藥物的殺傷作用。

Straussman等人在發(fā)現(xiàn)胰腺癌細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)著細(xì)菌之前，他們一心想知道腫瘤組織中的“健康細(xì)胞”怎么成了腫瘤細(xì)胞的幫兇，幫助他們抵御抗癌藥物。他們測(cè)試了很多種人類正常的、非腫瘤細(xì)胞，研究這些細(xì)胞在腫瘤細(xì)胞對(duì)抗癌藥物的敏感性中是否有影響。說來(lái)也奇怪，他們發(fā)現(xiàn)，一種人類正常的皮膚細(xì)胞，具有幫助胰腺癌細(xì)胞，抵抗吉西他濱的作用。他們就順藤摸瓜繼續(xù)研究下去，發(fā)現(xiàn)這些皮膚細(xì)胞，偶然巧合，被細(xì)菌污染了?！拔覀?cè)鞠氚堰@些被污染的皮膚細(xì)胞扔了，但是，我們沒有扔，我們還沒有搞明白這些細(xì)菌為什么會(huì)幫助癌細(xì)胞產(chǎn)生抗藥性，于是，我們繼續(xù)對(duì)這些細(xì)菌深入研究下去.”  Straussman說，“我們后來(lái)搞明白，這些皮膚細(xì)胞感染了一種支原體的細(xì)菌，我們?cè)诩?xì)菌體內(nèi)找到了長(zhǎng)型CDD，這種長(zhǎng)型CDD能降解吉西他濱而使之失去抗癌效果。”

研究人員共檢測(cè)了267種生活在人體內(nèi)的細(xì)菌，其中11%的細(xì)菌能產(chǎn)生長(zhǎng)鏈CDD，幾乎一半細(xì)菌完全不能產(chǎn)生CDD分解酶，剩下的只產(chǎn)生短型CDD，短型CDD是不能降解抗癌藥物的。另外一個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果也佐證了細(xì)菌感染會(huì)妨礙抗癌藥療效的。

把細(xì)菌（綠色）和癌細(xì)胞（紅色）混雜在一起，進(jìn)行培養(yǎng)

在動(dòng)物模型老鼠癌癥腫塊內(nèi)，植入含有長(zhǎng)型CDD的細(xì)菌，癌細(xì)胞就產(chǎn)生對(duì)吉西他濱的耐藥性，腫瘤生長(zhǎng)迅速，而給予抗生素和吉西他濱治療組，可以逆轉(zhuǎn)抗癌藥的療效，細(xì)菌消失，腫瘤萎縮，而植入剔除了CDD基因的細(xì)菌組，老鼠對(duì)抗癌藥物敏感性不受影響，腫瘤也很快縮小。

在絕大數(shù)人類胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞中，生長(zhǎng)著含有長(zhǎng)型CDD的混雜細(xì)菌群，在采用吉西他濱抗癌治療過程中，如果加用抗生素，有可能改善這個(gè)致命性癌癥的療效。

以此推測(cè)，細(xì)菌到達(dá)胰腺可能經(jīng)過兩個(gè)途徑。胰腺分泌激素，分泌消化酶進(jìn)入腸道。微生物有可能通過胰管逆行進(jìn)入到胰腺體內(nèi)，還有一種途徑，細(xì)菌從口腔，腸道或其他器官，進(jìn)入到血管內(nèi)，經(jīng)過血運(yùn)到達(dá)胰腺，免疫系統(tǒng)可能某種原因被抑制了無(wú)法清除這些細(xì)菌，結(jié)果，胰腺就變成了這些細(xì)菌的“難民所”。

早先時(shí)候，有些醫(yī)學(xué)研究，已經(jīng)表明，細(xì)菌能影響抗癌藥的療效。在結(jié)腸癌治療中，研究人員發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌能夠代謝化療藥物吉西他濱，使之失去活性，這些現(xiàn)象最先在γ-變形菌中發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)菌依賴體內(nèi)合成的長(zhǎng)型CDD，對(duì)吉西他濱進(jìn)行降解代謝。在結(jié)腸癌老鼠模型中，腫瘤體內(nèi)含有長(zhǎng)型CDD的γ-變形菌，誘導(dǎo)產(chǎn)生了對(duì)吉西他濱的耐藥。通過使用抗生素，可以消除腫瘤對(duì)吉西他濱的耐藥性。

Straussman認(rèn)為，“我們發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞內(nèi)的細(xì)菌，代謝降解了抗癌藥物，使腫瘤細(xì)胞得到保護(hù)，造成臨床抗癌治療陷入困境?？股匾苍S可以逆轉(zhuǎn)抗癌藥物的療效。如果我們?cè)诳拱┲委熤校瑫r(shí)給予抗生素，能殺死細(xì)菌，增強(qiáng)抗癌藥物的作用。如果把抗癌治療依賴于抗生素，那是一個(gè)天真的想法，因?yàn)槿梭w內(nèi)的細(xì)菌很快就會(huì)產(chǎn)生對(duì)抗生素的耐藥，耐藥細(xì)菌非但要加重病人的感染，而且耐藥細(xì)菌中能產(chǎn)生長(zhǎng)型CDD細(xì)菌，讓抗癌藥物失去作用，看來(lái)這不是一個(gè)明知的策略。我們的解決辦法，就是研究一種對(duì)策，讓細(xì)菌的基因，無(wú)法表達(dá)生產(chǎn)長(zhǎng)型CDD，這樣就可以消除細(xì)菌介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞對(duì)抗癌藥的耐藥機(jī)制?！?/span>

Straussman猜測(cè)，“不單單是胰腺癌，也不單單是吉西他濱。我們從來(lái)不知道腫瘤中存在細(xì)菌，不管你知道不知道，但是細(xì)菌的確存在于腫瘤之中。這個(gè)發(fā)現(xiàn)意味這個(gè)領(lǐng)域可以深入地、更廣闊地研究，可以找到更多我們現(xiàn)在不知道的事實(shí)，因此知道微生物也許在癌癥的很多方面影響著我們，比如影響著免疫療法，影響腫瘤干細(xì)胞，影響腫瘤轉(zhuǎn)移過程等等。我的團(tuán)隊(duì)正在探索這些方向，但是，我們僅僅才開始?！?/span>

信息來(lái)源：Science, 2017. DOI: 10.1126/science.aah5043  (About DOIs).